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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物

来源:网络整理 编辑:管理员 时间:2018-08-22

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)
    此类药物简称ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)类是一类新型抗高血压药物,被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看,它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。6 k4 V! b5 \+ Q8 f
此类药物目前在市场上销售的有替米沙坦(如:美卡素),缬沙坦(如代文、怡方),氯沙坦(如科素亚)等。 / `6 E7 v+ i5 l4 Q1 W& c4 s) Z
    高血压时RAS过度激活,过多生成的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种,AngⅡ主要作用于AT1受体,导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节,科学家开发了ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂),ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1,通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合,从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2,导致血管舒张,减轻心脏负担。" g8 L+ G- ], v0 U1 p0 t+ _% q# g6
缬沙坦是诺华公司首先研制开发的ARB类降压药物,被誉为理想的降压药物,并且它还可以改善高血压患者常见的性功能障碍问题。1999年6月,该药引进中国市场。由于其出色的降压效果和优异的安全性,1999年年初,世界卫生组织和我国“高血压治疗指南”已相继把"缬沙坦"这一类ARB药物列为全球和我国的一线降压药物。$ f- p( [5 G, u* D( M1 B
     临床试验已证实 ARB 是有效和安全的降压药。 15 项 3000 多例高血压患者多中心随机临床研究表明,缬沙坦和其他降压药如 CCB 、ACEI (依那普利)、β受体阻滞剂(阿替洛尔)比较,各药单用或与双氢氯噻嗪合用 12 周,降压药效相似。而缬沙坦副作用较少,耐受好。临床研究证明 ARB,包括氯沙坦,缬沙坦,厄贝沙坦均有保护肾脏的作用,可减少尿微量蛋白,延缓肾功能恶化的进展。目前临床用于高血压的 ARB 有氯沙坦 50mg-100mg/d,缬沙坦 80mg-160mg/d,厄贝沙坦 150mg-300mg/d,坎地沙坦 8mg-16mg/d 以及替米沙坦。 ARB 的适用和禁用对象与 ACEI 相同,可用于 ACEI 发生咳嗽者。
    氯沙坦和缬沙坦的作用机制及特点  S# `7 M6 m5 \8 t$ e
 氯沙坦为非肽类衍生物,口服吸收后在肝脏产生具有药物活性的代谢物E3174。两者均可以与AT1受体结合,此种作用具有高度选择性和特异性,且无激动剂活性,因而治疗高血压病人无反跳。本品口服后迅速从胃肠道吸收,生物利用度大约为33%,氯沙坦在1h内血药浓度达峰值,E3174大约为3~4h。两者主要由尿和胆汁排泄,肾功能损害的病人可不调整剂量,但需小心应用。
 缬沙坦的化学结构上有一个缬氨酸,故取名为缬沙坦,本品口服后迅速吸收,无需经代谢而直接起效,服药后约2h血浆浓度达峰值,药物清除半衰期约9h。30%以原型经尿排泄,70%以原型经胆汁排泄。缬沙坦对AT1受体具有高度特异性作用,其与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍,与其它各种受体均无亲和力,长期应用后,未出现受体敏感性的下降。
    有关氯沙坦和缬沙坦的临床试验
    氯沙坦是第一个上市的AT1受体拮抗剂,因而其临床试验有很多。多项多中心的临床试验表明,氯沙坦可显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。与钙拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂相比降压作用相似,但氯沙坦副作用较少。对单独应用氯沙坦降压作用不满意者,合用双氢克尿噻后,不仅增强了降压疗效,而且减少了对血钾和尿酸的不良作用,且病人耐受性好。氯沙坦加双氢克尿噻对重度高血压病人约1/3取得了较好的疗效,Weber等发现此组舒张压的降低更显著。每天口服50mg氯沙坦,谷/峰比值为60%,每天口服100mg,(胃病怎么引起的吗),谷/峰比值为72%,加小剂量的双氢克尿噻后,谷/峰比值为62%~85%。24h动态血压监测表明,氯沙坦可明显降高血压病人的白天和夜间的舒张压。此外,氯沙坦对不同性别、种族、年龄的高血压患者均有较好的疗效,长期应用亦可产生很好的降压效果。氯沙坦对有蛋白尿的非糖尿病患者,可使总尿蛋白量降低42%,使白蛋白从尿中排出减少,而肾小球滤过率不变,因此无需调整剂量[5~9]。+ l* x& O. n7 S; g* X; x: X
   临床研究表明,高血压病人对氯沙坦能很好的耐受,不良反应小,与安慰剂相近,因而降压作用安全可靠。每日口服50mg的氯沙坦,大约1周起效,3~6周达最大疗效。24h能平稳控制血压,且不改变昼夜节律。除降压作用外,试验亦表明氯沙坦能逆转左室肥厚,对血管有保护作用,且能改善心衰患者的心功能。
   ELITE[10]入选了722例心功能Ⅱ~Ⅲ级,EF值低于40%的65岁以上的心衰患者,随机给予氯沙坦50mg每日1次和卡托普利150mg每日3次治疗,疗程48周。结果表明死亡和因心衰需住院者两组分别为9.4%和13.2%(P=0.075),各种原因的死亡率两组分别为4.8%和8.3%。氯沙坦组死亡率下降、心衰患者猝死减少。此试验表明了AT1受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。进一步确切的证明目前正在进行有2000多名受试者参加的ELITEⅡ的各中心临床试验。缬沙坦80mg每日1次,降压疗效安全、可靠,许多临床研究已经证实。健康志愿者研究表明,1次口服40~80mg缬沙坦,2h作用达到峰值,作用持续时间在24h以上,且呈剂量依赖性[13]。
   在一项包括348人的临床试验中,将病人随机分为缬沙坦组、依那普利组及安慰剂组。结果表明,与安慰剂组相比,缬沙坦和依那普利均显著地降低收缩压和舒张压,两者差异不显著[12]。在与氨氯地平对照的双音试验中,缬沙坦每日80mg,氨氯地平每日5mg两组各84例,原发性高血压患者治疗8周,两组降压作用无显著差异[13]。另一项随机双盲研究,80例高血压患者服用缬沙坦80mg,(百泉胃病丸效果好不好),每日1次,81例服用双氢克尿噻25mg,每日1次。治疗8周后两组降压疗效分别为73.8%和61.3%,两组无显著差异[14]。
   长期高血压患者常有左室肥厚,研究表明左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素,因此好的降压药物应具有逆转左室肥厚的作用。基础实验证实,AT1受体拮抗剂除降压作用外,(胃痛一般做什么检查),尚能抑制心肌细胞的增生和肥大,减少心室重量和左室壁厚度,降低室壁张力,一项随机双盲试验比较了缬沙坦与阿替洛尔降低左室肥厚的效果。缬沙坦组29例,缬沙坦80mg,每日1次,阿替洛尔组29例,每日服用50mg的阿替洛尔,疗程8个月。在治疗过程中,若降压效果不满意,可将药物剂量加倍,(胃疼胃胀胃烧心还放屁),若剂量增加后血压控制仍不满意者,则加服双氢克尿噻,结果表明缬沙坦更有效地逆转左室肥厚[15]。$ n- j- ^4 E: V  I3 ^; r1 w, k4 j
   有关缬沙坦对充血性心力衰竭的疗效,目前正在进行的是Val-HeFT试验,此试验入选了4310例心衰患者,是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的试验,评价缬沙坦对这些病人的发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。
   总之,许多临床试验已证实了缬沙坦用于高血压病人的确切作用,服用本品2h后出现降压作用,4周内降压作用达到最大。
   缬沙坦可据病情80-160 mg, 每日服用一次。
ARB降血压地位究竟有多高? " K# T2 t( I: G) C: T& Y$ R2 B
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  不久前,我国六地(北京、上海、福建、武汉、广州、大连)心血管病专家共聚北京,参加南北共创中青年心血管病论坛专家研讨会。他们在这次研讨会上探讨了高血压病治疗的临床热点、难点与疑点问题,重点讨论了血管紧张素受体拮抗剂(ARB)在抗高血压中的作用和地位。+ p. z( D9 ?2 ^
   ARB具有长效性和平稳性
  在过去的5~10年中,已经确立了ARB作为有效抗高血压药物的地位。这类药物不仅能够降低血压,对于有心力衰竭、2型糖尿病和肾功能不全的患者,还能提供器官保护作用及其他益处。然而,北京大学人民医院孙宁玲教授说,我国医生使用ARB的经验还不够多,对ARB在高血压的治疗中作为初始药物还有些疑虑,该药的应用空间仍然有限;随着对ARB认识的深入,有必要探讨ARB在高血压治疗中的作用和应用思路。
  孙宁玲说,高血压控制是否有效要看两个指标:长效性和平稳性。
  长效性,表现在能够改善夜间的高血压,遏制住凌晨高血压。体现降压药物长效性的主要指标是谷/峰比值(T/P)大于50%。平稳性,表现在能够减少血压的波动性。体现降压药物的平稳性的主要指标是平滑指数(SI)大于0.8。那么,ARB是否具备这两种标准呢?
  谷/峰比值高代表药物具有更高的长效性,是一个药物是否能一天一次服用的重要标记。有研究将20毫克的依那普利(ACEI类药物)与16毫克的坎地沙坦(ARB类药物)的作用相比,两药治疗后,患者白天血压下降都是一样平稳的,但是依那普利组夜间血压升高了,而厄贝沙坦组的夜间血压没有明显升高,(胃病早期症状有哪些),说明坎地沙坦可以一天一次服用,而依那普利则应该一天两次服用;同时说明坎地沙坦的降压曲线更为平稳,有利维持理想的凌晨血压。8 R2 U1 W1 |& N. |5 t# P, M
  孙宁玲说,如果两个药物的谷峰比值都大于50%,只是夜间后6个小时血压下降出现了差异,那么它们均可一天一次服用。
  ARB中常规剂量的氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦的谷峰比值均大于50%;说明这些ARB类药物均可一天一次服用。
  再看血压下降的平稳性,如果平滑指数大于0.8,则说明血压波动较小,降压效果较平稳。比如80毫克替米沙坦(ARB类药物)的收缩压和舒张压的平滑指数分别为1.05和0.87,均大于0.8,说明其血压波动较小,平稳性好。& y1 L+ M( g5 [5 T! B! U* B
  孙宁玲还以厄贝沙坦为例说明了ARB与其他药物的疗效及耐受性比较。3 n6 u& B4 P' O- i( U; K
  降压幅度方面,(胃镜检查分哪几种),在一项名为ICE的研究中,(胃病食疗),厄贝沙坦与其他药物相比在降压幅度上具有相同降压效果;安全性方面,治疗一年,厄贝沙坦与其他药物相比联合用药的比例相对较低,说明ARB具有一定安全性;耐受性方面,ARB在与其他药物的比较中耐受性最高。
  另外,她指出,在临床上,降低血压要综合考虑全天的血压控制,既要考虑诊室血压,又要考虑动态血压、平时血压、凌晨血压。如果白天血压、夜间血压处于勺形状态的话,临床上认为是勺形血压。但是有很多患者是处在非勺形血压、凌晨高血压状态,我们希望ARB这种药物能够使异常的非勺形血压、凌晨高血压状态转为正常的白天高,夜间低;凌晨血压不能太高,夜间负荷不能过重。同时,如果很好地抑制了凌晨血压,心血管事件的发生就会降低。ARB的长效性,(徐州泉山区路考地图),平稳性保证了可以在临床上有效抑制凌晨高血压。0 [- r) l* G0 O3 Y* t
  孙宁玲说,ARB几乎适用于所有高血压患者,但是ARB用于防治心肌梗死证据尚不充分,有待讨论;在糖尿病、肾病方面,ARB具有明确地位;在心血管保护以及左室肥厚的干预方面是有证据的。但是,用于凌晨伴有心衰方面,是否完全获益现在还不能确定。
  她对临床上使用ARB提出了一些建议:Ⅰ、Ⅱ级高血压患者建议使用单药ARB;老年高血压患者建议使用ARB+利尿药(复方ARB);高危高血压患者(左心室肥厚、糖尿病、卒中高危者等)使用大剂量ARB(双倍剂量ARB);在单药不能达标时提倡合理的联合治疗。9 M- k) J8 q& M% q: A8 X
  她说,只有在充分降压的基础上才能实现较好的器官保护作用。ARB是一种新型降压药,它的非降压作用应该体现在充分降压的基础上;只有在充分降压达标的基础上才可能具有较好器官保护作用。$ [; @/ }  u: I6 }  v+ L: f& |: v
   应用ARB需关注两方面问题( g8 k; [) q9 _, C4 F! ^
  上海瑞金医院初少莉教授探讨了ARB在高血压治疗中值得关注的两个问题:是否适于作为我国抗高血压的一线药物?在心血管疾病治疗方面能否取代ACEI?
  她提出,ARB在国际上的几个指南中均被列为一线药物;ARB作为临床一线药物降低心、脑血管事件的发生,降低死亡率,已经得到大规模临床试验证实,但是它是否可以提供靶器官保护,目前仍无证据表明在这一方面ARB优于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。而且,鉴于我国国情,ARB的价格过高;在这样一个背景之下,ARB作为一线药物是否合理?
  另外,ARB在心血管中是否能够取代ACEI?这个问题,并未形成共识。
  她介绍说,血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ,(唐山工人医院怎么样),再产生血管紧张素Ⅱ,通过作用于AT1受体、AT2受体产生生物学效应。ACEI可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的形成,降低血压,抑制血管收缩,减少钠水潴留和血管、心脏的重构;再者,ACEI减少缓激肽的失活,使激肽系统发挥作用,在心血管保护具有肯定的作用。血管紧张素Ⅱ作用于AT1受体、AT2受体途径,可使血管扩张,抑制细胞生长,促进细胞凋亡,促进NO的产生。血管紧张素Ⅱ不完全是由经典途径生成,它能够通过旁路作用于AT1受体,这可能是ARB的优势。但是,目前AT2受体的作用还有很多未知的
因素。AT2受体调节有血管扩张,抑制细胞生长,促进NO的产生,发挥心脏保护作用。ARB具有抑制AT1受体的作用,但是它可过度激活AT2,可促进细胞增殖,具有促纤维化的作用。因此,从理论上说,ARB的优势还是有争议的。( r( I0 N' c% s. E9 I  t- {
  再从ACEI和ARB的异同点来看。
  相同点:两者都是作用于RAS系统的抑制剂,都有抑制血管紧张素Ⅱ的生物学作用。不同点是:1.ACEI作用于缓激肽,具有协同心脏保护功能;2.ARB能够克服血管紧张素Ⅱ的旁路生成,阻滞更完全,但是ARB缺乏协同作用;3.血管紧张素Ⅱ负反馈的作用,AT1受抑制后,血管紧张素Ⅱ生成增多,有一些不利的因素。
  目前,人们感到疑虑的是,AT2受体的激活是否有临床应用价值?AT受体在人体血管的反应,其物种依赖性、血管类型的依赖性、对人血管影响到底如何,仍有待临床观察。人体是一个整体,用一个单一的机制是否能预测整个人体的反应?: |% b! T+ L7 r' Q+ F
  从临床证据来看,临床上是否有证据证实ARB优于ACEI?据初少莉介绍,目前没有大规模临床试验证实ARB优于ACEI,尤其无直接证据证实。有几个临床试验证实ARB有一定优点,但是没有一对一、头对头的临床试验证实ARB优于ACEI。
  既然ACEI和ARB各有益处,那么联合应用ACEI与ARB是否具有互补的作用?8 `/ |2 J8 D& w, G
  初少莉说,联合应用ACEI与ARB理论依据是有的,既保留了ACEI的缓激肽的作用,平衡了血管紧张素Ⅱ的调控作用;ARB又克服了血管紧张素II旁路。所以从理论上证实联合应用ACEI与ARB可能会有益处,但是在临床证据上,尚无一致意见。从缬沙坦的心衰、心梗的治疗,还有坎地沙坦的心衰治疗,对心脏的研究结果不一致,而对肾脏方面的保护,证据倾向于联合治疗。目前比较一致的意见是,ARB治疗不论循证医学、还是专家意见都认为是有价值的;联合治疗对于降低蛋白尿、对延缓肾功能的恶化是有意义的。* v; V7 E( V# y# h* j7 F
    ARB可预防糖尿病及抗动脉硬化
  心血管病的发生是一个从危险因素到死亡的事件链。武汉协和医院廖玉华教授提出,在这一过程中,ARB的治疗不应该放在心肌梗死事件之后,(最严重的胃病是什么病),而更应该注重从危险因素到动脉粥样硬化和左心室肥厚过程中的靶器官保护上面。他还介绍了ARB在预防糖尿病方面的作用。他认为,现有的临床试验,无论是以安慰剂还是以活性药物为对照,均证实ARB可减少糖尿病的发生。  r# {- ?# ?6 B" r/ _) O6 R% E
  他说,从流行病学的角度来看,从新发、继发糖尿病到心血管事件的发生有一个过程,大概是3~5年。这样ARB治疗后对心血管事件的影响可能要到3~5年后才会有较明显的改变。' y' o& |) b/ u" m4 Q
  当患者出现胰岛素抵抗时,胰岛素水平增加,刺激血管紧张素Ⅱ分泌;反过来,血管紧张素Ⅱ分泌对胰岛素受体后信号分子产生抑制,尤其是PI3-K,它可影响葡萄糖转运载体,使血浆胰岛素水平升高,血糖不能有效降低。这说明血管紧张素Ⅱ从不同分子水平影响内在信号转导途径。

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